Žudnja (craving) se opisuje kao „urgentna i preplavljujuća želja“ ili „ne- odoljiv impuls“ da se upotrebi supstanca. Žudnja je, kad je u pitanju zloupotreba supstanci, analog strahu kod fobija ili panici kod anksioznosti. Ova definicija se povremeno primenjuje i na farmakološku žudnju i na žudnju za raznim prijat- nim aktivnostima (hrana, seks, kocka). Svetska zdravstvena organizacija definisala je žudnju (craving) kao „želju da se iskusi efekat (efekti) prethodno oprobane psihoaktivne supstance“. Halikas i saradnici su 1991. opisali žudnju za kokainom kao „tako intenzivnu i intruzivnu da ometa koncentraciju, perfor- manse, izaziva ekstremnu akutnu neprijatnost i preuzima kontrolu nad delima zavisnika. Ukratko, žudnja je neodoljiv podsticaj da se koristi supstanca koji pri- morava na traganje za drogom“. Žudnja je subjektivni fenomen koji je teško izmeriti, teško opisati i teško vizuelno predstaviti (npr. skicom). Marlatt smatra da je žudnja sastavljena od očekivanja i anticipacije – psiholoških kvaliteta – a ne fiziološki fenomen. Weddington i saradnici su dokazali da se kod kokainskih zavisnika žudnja pojačavala pred prijem na lečenje, povezujući je tako sa unutrašnjim psihološkim signalima i očekivanjem apstinencijalnog sin- droma. Žudnja koju osećaju teški alkoholičari kada popiju pivo sa malim pro- centom alkohola ukazuje na još jednu psihološku dimenziju žudnje – da nije povezana samo sa unosom alkohola već i sa iskustvom opijanja. Laberg je ovu ideju dalje razvio smatrajući da je žudnja kod alkoholičara u celosti us- lovljen odgovor udružen sa intrapsihičkim signalima i signalima iz okoline, na isti način na koji je strah uslovljen odgovor kod fobija. Sherman i saradnici su proučavali žudnju kod heroinskih zavisnika i zaključili da veza između negativnih afekata, žudnje i simptoma apstinencijalnog sindroma ukazuje na, bar delimično, uslovljena očekivanja.

Neke od supstanci koje se zloupotrebljavaju, nakon administriranja, izaziva- ju jačanje nagona da se supstanca koristi. Ovaj fenomen – fenomen početka – označen je kao „prajming“ (priming). Neki autori ga koriste kao sinonim za žudnju. Ludwig i saradnici smatraju da male doze alkohola imaju prajming efekat koji su označili kao „fenomen prve čaše“. Bradley i Moorey takođe prave razliku između fenomena žudnje za supstancom i prajming efekta koji se javlja nakon uzimanja male količine supstance, smatrajući ove fenomene povezanima ali različitima. Siegel smatra da su tolerancija i zavisnost od supstanci u potpu- nosti rezultat Pavlovljevog uslovljavanja kod ljudi. Monti i saradnici ukazuju na to da su osnove za razvoj žudnje naučeno ponašanje u društvu, očekivanja, naučene reakcije i veštine prevazilaženja. Halikas i Kuhn nalaze da je žudnja za kokainom kod ljudi bihejvioralna manifestacija „kindling“ fenomena. Oni smatraju da su simptomi hronične zavisnosti od kokaina – iritabilnost, nemir, hipervigilnosti, paranoja – možda rezultat istog fenomena.

Žudnja se smatra sinonimom za pojačavajući efekat supstanci. Smatralo se da su lekovi koji smanjuju pojačavajuće i prijatne efekte supstance korisni za reduk- ciju žudnje, ali rezultati studija na životinjama su bili razočaravajući – mnogi lekovi koji su smanjivali pojačivački efekat kod životinja nisu uspeli da smanje žudnju kod ljudi. Žudnja takođe može da se sagleda kao aspekt prolongiranog subkliničkog apstinencijalnog sindroma, što ukazuje da bi veoma dugačak pe- riod odvikavanja od supstance tokom koga bi se organizam adaptirao na sporo opadanje nivoa supstance mogao da smanji žudnju (23). Novija istraživanja pov- ezuju žudnju sa promenama u koncentraciji neurotransmitera (dopamina kad je u pitanju kokain ili nivo endorfina kad je u pitanju alkohol). Kleber i Gawin smatraju da je kokainski krah izazvan smanjenjem dopamina nakon dugotrajne upotrebe stimulansa (27). Oni žudnju povezuju sa ovom relativnom iscrpljenošću dopamina. Jaffe sugeriše da žudnja može da se pobudi unutrašnjim i spoljašnjim stimulusima dugo pošto je postignuta potpuna apstinencija, možda zbog us- pomena na pojačavajući efekat supstance. On takođe smatra da male količine supstance mogu da imaju prajming efekat kod bivših zavisnika, pojačavajući žudnju, bez obzira da li ona ima fiziološku ili psihološku osnovu.
Postoje dve kategorije lekova za smanjenje žudnje. Supstitucioni tip lekova se koristi da se zavisnost prenese na uslovno manje štetnu supstancu. U ovoj kat- egoriji se često koriste metadon i buprenorfin.

Drugi tip lekova smanjuje osećaj žudnje, smanjuje zadovoljstvo ili čini da uzimanje droge bude vrlo neprijatno. Najčešće korišćen lek za smanjenje žudnje je naltrekson, koji smanjuje efek- te konzumiranih supstanci putem blokiranja efekata dopamina. Ovo smanju- je žudnju i povećava broj dana apstinencije. Naltrekson redukuje žudnju kod alkoholičara, ali ne i kod zavisnika od heroina, mada je inicijalno stvoren kao heroinski blokator. Kod zloupotrebe alkohola, lekovi disulfiram i akamprosat su takođe pokazali efikasnost. Sredstva koja obezbeđuju nikotinsku supstituciju (nikotinske žvakaće gume, nikotinski flasteri i sl) smanjuju žudnju za nikotinom. U lečenju kokainske žudnje pokušano je sve – od čokolade do buprenorfina, uključujući amantidin, bromokriptin, karbamazepin, desipramin, antidepresive, mnoge neuroleptike, anksiolitike, obično sa optimističkim nalazima u početku i razočaravajućim na kraju. Svi oni deluju kod nekih ljudi, a kod drugih ne, pa ostaje nejasno da li je, kada imaju efekta, u pitanju lečenje žudnje per se ili opšta stabilizacija raspoloženja.

Kompulzivno traganje za drogom i uzimanje droge predstavljaju ponašanje koje postavlja pred naučnike i kliničare dva pitanja: šta izaziva i održava up- orno samodestruktivno ponašanje i kako ga promeniti. Pošto efikasan metod lečenja još nije pronađen od najvećeg su značaja pokušaji da se razumeju uz- roci samoadministriranja droga. Očigledno je da su uzroci zloupotrebe supstanci mnogostruki i kompleksni i da, pored bioloških i psiholoških, uključuju soci- jalne, ekonomske i edukativne faktore. Međutim, i laboratorijske životinje, na koje socijalni, ekonomski i edukativni faktori ne deluju, takođe sebi dobrovoljno ubrizgavaju iste droge kao i ljudi. Ova činjenica govori u prilog biološkoj os- novi zloupotrebe supstanci. Šta više, laboratorijske životinje će dobrovoljno sebi ubrizgati određene droge u strogo određene delove mozga, a ne u neke druge, što ukazuje na neurobiološku osnovu ovakvog ponašanja.

Brojni eksperimenti su pokazali da supstance koje se zloupotrebljavaju imaju dve zajedničke osobine: dobrovoljno ih sebi ubrizgavaju laboratorijske životinje
– sisari i one pojačavaju mehanizme nagrađivanja u mozgu. Supstance koje se zloupotrebljavaju pojačavaju nagrađivanje u mozgu kroz tzv. nagrađivačko kolo koje se sastoji od komponenti prve, druge i treće faze. Komponente prve faze čine descendentna, mijelinizirana, srednje-brza neuronska vlakna koja se pro- stiru kaudalno kroz medijalni snop prednjeg mozga, a aktiviraju se direktnom električnom stimulacijom. Ova „vlakna prve faze“ ostvaruju komunikaciju sa neuronima mezencefaličnog dopaminergičkog (DA) sistema koji predstavljaju
„neurone druge faze“ sistema nagrađivanja. Aksoni ovih dopaminergičkih neu- rona daju limbičke i kortikalne projekcije. Ova, na drogu osetljiva komponenta nagrađivačkog sistema, aktivira se neurohemijski i/ili elektrofiziološki sup- stancama koje se zloupotrebljavaju a koje pojačavaju moždano nagrađivanje. Mezolimbička DA vlakna koja završavaju u nucleus accumbens-u najvažniji su deo ascendentnog mezotelencefaličkog DA sistema. Iz nucleus accumbens-a, neuroni „treće faze“ prenose nagrađujući signal dalje, u ili kroz ventralni pali- dum (21).
Različite klase supstanci koje se zloupotrebljavaju deluju na DA nagrađujuće supstrate na različitim anatomskim nivoima, kroz različita mesta delovanja na ili pored DA neurona. Ovu DA komponentu nagrađivačkog sistema funk- cionalno modulira više raznih neurotransmiter-specifičnih neuronskih sis- tema (GABAergički, glutamatergički, serotoninergički, noradrenergički, enkefalinergički, endorfinergički, dinorfinergički, holecistokinergički i neurotensinergički) koji su uključeni u podešavanje hedonističkog tona koji se prenosi kroz DA nagrađivački sistem (21).
Za podešavanje hedonističkog tona važne su i kompleksne recipročne neuronske veze između neurona „prve“, „druge“ i „treće“ faze, pa delovanje na njih može da izmeni ponašanje u vezi sa uzimanjem droge. Narušavanje neuronskih supstrata DA nagrađujućeg sistema može da obezbedi manju predisponiranost kad je upi- tanju uzimanje droge. Recidiv uzrokovan stresom ili ponovnim približavanjem drogi je, kao i subjektivno iskustvo žudnje, u vezi sa reaktivacijom DA supstrata povezanih sa nagrađivanjem.

Zaključak svih ovih nalaza koji ima kliničku važnost je da bi farmakoterapijska intervencija na nivou širokog spektra neurotransmiterskih sistema koji sinaptički moduliraju nagrađujuće kolo mogla da izmeni nagrađujući osećaj koji droga pruža, žudnju za drogom pa čak i predispoziciju za drogu.
Sledeća shema prikazuje nagrađivačko kolo u mozgu sisara (laboratorijskog pa- cova), sa mestima na kojima razne supstance deluju pojačavajući nagrađivanje u mozgu i tako indukuju ponašanje vezano za uzimanje droga i verovatno žudnju za drogom.

Još jedno od intrigantnih pitanja u vezi sa mehanizmom nagrađivanja je zašto je on nastao tokom evolucije. Mnogi autori smatraju da je u pitanju deo nor- malnih pojačivačkih funkcija CNS-a. Jedna od prvih opservacija u vezi sa električnom stimulacijom mozga je da stimulisanje oblasti koje su u vezi sa nagrađivanjem aktivira i prirodno konzumatorno ponašanje kao što je hranjenje. Ista mezencefalička DA kola koja omogućavaju nagrađivanje izazvano drogama su biohemijski aktivna, na način identičan DA aktivaciji koju produkuju droge, u prirodnom nagrađivačkom sistemu. Neki kliničari su pretpostavili da izvestan broj zavisnika od supstanci ima deficitarnu sposobnost da crpe nagradu i zado- voljstvo iz svakodnevnih iskustava. Blum i saradnici su ovo stanje označili kao „sindrom deficijencije nagrađivanja”. Ako bi ovo bilo tačno, cilj lečenja ne bi bio samo lečenje zavisnosti pacijenata već i oporavak njihovog sistema nagrađivanja koji bi im na taj način omogučio da se „uključe“ u stvaran svet.

U eksperimentu koji je vršen na miševima došlo se do sledećih saznanja: životinje se treniraju da povuku polugu da bi dobile dozu droge ili fiziološkog rastvora (samodavanje) i da bi primili intrakranijalno elektrošok u centar za nagradu u mozgu (samostimulacija). Miševi su zatim stavljeni u kutiju sa dve odvojene prostorije. U jednoj prostoriji im je kontinuirano davana droga, a u drugoj fiziološki rastvor. Zatim je životinjama bio dozvoljen pristup u obe pros- torije i merilo se vreme koje provedu u svakoj. Efekat droge je očigledan kada je vreme koje je miš proveo u prostoriji gde je dobio drogu duže od vremena provedenog u prostoriji gde je dobio fiziološki rastvor.