Psihoaktivne supstance ostvaruju svoje efekte delujući na promenu aktivnosti neurotransmitera u CNS-u na nivou sinaptičke pukotine. Psihoaktivne supstance mogu menjati aktivnost najvažnijih neurotransmiterskih sistema: dopamina (DA), serotonina (5-HT), noradrenalina (NA), acetilholina (ACh), gama aminobuterne kiseline (GABA), glutamata. Na taj način mogu menjati incentivno, započinjuće ponašanje (DA), repetitivno, ponavljajuće ponašanje (NA), modulacione efekte (5-HT), inhibitorne efekte (GABA), ekscitatorne efekte (glutamat).
Tabela 2 daje pregled dejstva droga na glavne neurotransmitere.

Promena nivoa neurotransmitera u postsinaptičkoj pukotini je važan faktor koji determiniše uticaj droga na ponašanje i raspoloženje. Delujući na reuptake (ponovno preuzimanje neurotransmitera), psihoaktivne supstance mogu ispoljiti agonističko ili antagonističko delovanje.

Agonistički efekti pojačavaju transmisiju ili povećavaju produkciju neurotransmitera, pojačavaju oslobađanje neurotransmitera ili aktiviraju receptorska mesta koja normalno stimuliše specifičan neurotransmiter. Antagonistički efekti ometaju oslobađanje neurotransmitera, blokiraju receptorska mesta koja bi normalno okupirao neurotransmiter, ili izazivaju „curenje“ neurotransmitera iz sinaptičkih vezikula.

Alkohol ne deluje na specifične receptore u mozgu, već utiče na promenu propustljivosti celokupne neuronske membrane. Alkohol potencira dejstvo GABA, povećavajući ulaz jona hlora u ćeliju i na taj način smanjuje neuronsku ekscitabilnost. Takođe, putem NMDA receptora inhibira glutamat, glavni ekscitatorni neurotransmiter CNS-a.
Po unosu alkohola povećava se nivo dopamina (DA) koji utiče na nagrađujuća, prijatna iskustva, dok se hroničnim pijenjem njegova koncentracija smanjuje. Unos alkohola povezan je i sa povećanjem nivoa noradrenalina (NA). Nivo serotonina je niži kod alkoholičara ili mu se nivo snižava teškim opijanjem.

Nikotin iz duvana aktivira holinergičke receptore na koje deluje neurotransmiter acetilholin (ACh), što dovodi do oslobađanja dopamina, noradrenalina i betaendorfina. Ovi nikotinski receptori nađeni su u mnogim delovima CNS-a, posebno u moždanom stablu. Oslobađanje dopamina stimulisano nikotinom povezano je sa povećanom aktivnošću nucleus accumbens-a (32). Ovaj region, povezan sa prednjim mozgom i amigdaloidnim jedrima, rukovodi emocionalnim i motivacionim procesima.
Kofein u kafi i karbonizovanim pićima je metilksantin i pripada grupi psihostimulansa. Efekte ostvaruje direktno, povećavajući oslobađanje noradrenalina, i indirektno, kao antagonista adenozinskih receptora (pošto je adenozin inhibitor noradrenergičkog sistema, ovo je stimulativna i aktivirajuća delatnost). Efekti kofeina mogu se porediti sa efektima drugih psihostimulansa (amfetamin i kokain), s tim što je intenzitet efekata mnogo manji.
Marihuana je jedna od najčešće korišćenih droga. Najjači aktivni sastojak je delta-9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC). Receptori su nađeni širom CNS-a (korteks, hipokampus i cerebelum), a posebno u nucleus accumbens-u. Kanabis utiče na nivo 5-HT i DA kao i na sintezu prostaglandina. Smatra se da je endogeni ligand za ove receptore anandamid (ANA).
Kokain izaziva efekte svojom sposobnošću da blokira reuptake dopamina, što dovodi do povećanja koncentracije dopamina u CNS-u, a naročito u nucleus accumbens-u. Na ovaj način se aktivira psihološki mehanizam nagrade, što predstavlja osnovu za nastanak jake psihičke zavisnosti. Kao efekti, javljaju se psihostimulacija, energizacija i popravljanje raspoloženja.
Amfetamini izazivaju psihoaktivne efekte blokirajući reuptake dopamina i noradrenalina, čime povećavaju koncentraciju ova dva neurotransmitera u CNS-u. Javljaju se efekti psihostimulacije, energizacije i popravljanja raspoloženja. Stimulacija noradrenalinskih receptora pospešuje budnost i suprotstavlja se zamoru.
Halucinogeni: LSD, psilocibin, meskalin su psihoaktivne droge koje deluju kao agonisti 5-HT2 receptora i na taj način izazivaju povećanje nivoa serotonina u CNS-u. Smatra se da je povećanje koncentracije serotonina uzrok halucinogenih efekata ovih supstanci.

Sedativi i hipnotici kao što su barbiturati i benzodiazepini se brzo apsorbuju iz digestivnog trakta. Lako difunduju kroz krvno-moždanu barijeru delujući na više funkcije. Imaju specifična receptorska mesta (GABA receptori) za koja se vezuju. Povećavaju propusnost hloridnih jonskih kanala GABA receptora (BDZ1, BDZ2 podtip receptora), povećavaju elektronegativnost neurona, i na taj način inhibiraju aktivnost CNS-a. Njihovo dejstvo se pojačava kada se (što je čest slučaj) kombinuju sa alkoholom.
Opioidi se vezuju za pet različitih tipova receptora u CNS: mi, kapa, sigma, delta i epsilon. Opioidi (morfin, heroin, metadon, kodein, petidin) deluju kao agonisti specifičnih opioidnih receptora sa selektivnošću heroin i morfina za μ-klasu opioidnih receptora. Na nivou moždanog stabla, ove supstance izazivaju smanjenu aktivnost noradrenergičkih neurona. Povećana aktivnost noradrenergičkih neurona je uzrok apstinencijalnog sindroma kod naglog prestanka uzimanja ovih supstanci. Nalokson i naltrekson su antagonisti koji blokiraju efekte opioida. Oni okupiraju opioidna receptorska mesta i na taj način efikasno neutrališu dejstvo opioida. Naltrekson ima mnogo duže dejstvo od naloksona. Metadon je sintetički opioid koji se često koristi u lečenju heroinske adikcije jer njegovi efekti traju duže od efekata heroina, a apstinencijalni sindrom je blaži. Metadon se ponaša kao agonista opioidnih i antagonista nekih glutamatskih i acetilholinskih receptora.